Su amigo Cage le presentó a su agente y comenzó a plantearse vivir de la interpretación. Debutó en la gran pantalla con "Pesadilla en Elm Street" (1984) dirigida por Wes Craven. Depp y su posterior novia Sherilyn Fenn se presentaron a la audición para la película de 1986 Thrashin, siendo elegido por el director para el papel principal, aunque fue rechazado por el productor. Un año después intervino en Platoon, la película sobre la guerra de Vietnam de Oliver Stone. Protagonizó un papel destacado en la serie de televisión, juvenil Nuevos policías(21 Jump Street), de la Fox, que fue estrenada en 1987.

Se lanza a la fama tras su interpretación en Eduardo Manostijeras (1990) en la que encarna a un joven inocente e inofensivo cuyos brazos terminan en tijeras en vez de en manos, fue dirigida por Tim Burton con el que ha participado además en películas como Sleepy Hollow, Charlie and the Chocolate Factory, Corpse Bride (voz), Sweeney Todd: the demon barber of fleet street, en la adaptación del clásico Alicia en el país de las maravillas, encarnando a sombrerero loco y otras más.