En 1997, participó como actor, director y co-guionista en la película The brave, al lado de su hermano el escritor DP, con quien también fundó la productora cinematográfica “Scaramanga Bros”. The brave, fue seleccionada para la sección oficial del Festival de Cannes. Interpretó a Edward D. Wood Jr. en Ed Wood, a Don Juan DeMarco, a un agente del FBI en Donnie Brasco, al escritor Hunter S. Thompson en la película Miedo y asco en Las Vegas, a Lucas Corso en La novena puerta, a un travesti en Antes que anochezca, al autor James Matthew Barrie en Finding Neverland y al capitán Jack Sparrow en Piratas del Caribe: La maldición de la Perla Negra, Piratas del Caribe: El cofre del hombre muerto y Piratas del Caribe: en el fin del mundo. En 2007 estrenó Sweeney Todd, por la que recibió el Globo de oro al mejor actor.

En 2009, la película del director Terry Gilliam, The Imaginarium of Doctor Parnassus, le dio la oportunidad de trabajar junto a Jude Law y Colin Farrellinterpretado el papel de su amigo Heath Ledger, que murió antes de terminar la película. Los tres actores donaron sus salarios a la hija de Ledger, Matilda. Depp interpretó a Mad Hatter en 2010 dirigido por su amigo Tim Burton en la nuevaAlicia en el País de las Maravillas, y fue la voz protagonista en 2011 de la película de animación Rango. Interpretó a Tonto en 2013 en el filme The Lone Ranger (El Llanero Solitario), junto a Armie Hammer en el personaje principal. Tuvo un papel en 2014 en la adaptación cinematográfica del musical Into the Woods. La película fue estrenada el día de Navidad de ese año.

En 1991 fue galardonado con The Start of Tomorrow Award en Las Vegas y ha sido nominado para los Golden Globe Awards por "Eduardo Manostijeras", "Benny y Joon" y "Ed Wood. A sido nominado en tres oportunidades al Óscarpor Sweeney Todd: The Demon Barber of Fleet Street (2007), Finding Neverland (2004), y Pirates of the Caribbean: The Curse of the Black Pearl(2003). Ganó un Globo de Oro en 2008 por su trabajo en Sweeney Todd; además fue ganador de un Premio del Sindicato de Actores y un Premio César.

En 1993 abrió el bar “The viper room”, antro que es recordado por la muerte del joven actor River Phoenix, en sus puertas. Fue su copropietario hasta 2004. Junto con Sean Penn, John Malkovich y Mick Hucknall, es propietario del bar-restaurante francés Man Ray, situado cerca de los Campos Elíseos en París.

En 2008, Johnny Depp donó un millón de libras al Hospital Great Ormond Street después de que trataran a su hija por una infección por E. Coli. En 2009 Johnny Depp fue elegido el hombre más 'sexy' del mundo por la revista 'People'. En 2012, apareció en el Libro Guinness Records como el actor mejor pagado, tras ganar 75 millones de dólares en 2011.

Ha mantenido relaciones con Winona Ryder, Jennifer Grey, Sherilyn Fenn y Kate Moss. Con la cantante y actriz francesa Vanessa Paradis, tuvo a sus dos hijos: Lily-Rose Melody Depp (nacida en 1999), y John "Jack" Christopher Depp III (nacido en 2002). Fueron pareja desde 1998 hasta primeros de 2012. Depp, con 51 años, y Amber Heard, con 28, contrajeron matrimonio el 3 de febrero de 2015 en la casa del actor en Los Ángeles. El festejo nupcial se celebra en la isla privada que posee en las Bahamas. Depp y Heard se conocieron en el rodaje de Los diarios del ron en 2011 aunque en aquel momento negaron todos los rumores que les unían sentimentalmente. Éste es el primer matrimonio para Heard, una actriz que nunca ocultó su bisexualidad. En el caso de Depp, este es su segundo enlace, tras contraer matrimonio en 1983 con Lori Allison, de quien se separó dos años más tarde.